Les visages de Mito en vedette

Meghan Teague

Transformer une perte personnelle en une prise de conscience de la déficience en PPA2

Meghan Teague est une jeune femme créative qui a une famille unie et une carrière dynamique. Cette jeune femme de 27 ans, qui vit à Oakville (Ontario), travaille dans la production d’événements en tant que technicienne audiovisuelle. « Mon travail m’amène à parcourir tout le Canada », dit-elle. « J’ai l’occasion de travailler avec toutes sortes de personnes extraordinaires et dans des endroits formidables.

Pendant son temps libre, elle aime les activités de plein air et tout ce qui touche à la créativité. « Je fais beaucoup de randonnées, de vélo, de ski et de course à pied », dit-elle. « J’aime aussi dessiner et peindre, confectionner mes propres vêtements et jouer du piano et de la guitare.

Mais derrière son mode de vie actif se cache une maladie mitochondriale rare dont peu de gens ont entendu parler.

Les symptômes mystérieux des enfants

En grandissant, la famille Teague était très unie. Meghan et ses trois frères (deux plus âgés, un plus jeune) étaient des enfants actifs, passant beaucoup de temps ensemble à faire du vélo, à jouer au hockey de rue sur et à aller au parc pour jouer à la balle. « Mes frères et sœurs et moi avons toujours été très proches, dit Meghan. « Je les considère comme mes amis les plus proches.

Des aventures à vélo avec leur père à la peinture et au piano avec leur mère, les enfants Teague étaient soutenus dans leurs activités sportives et encouragés dans leur créativité. Mais derrière leur éducation idyllique, un mystère médical se préparait.

« Pendant toute notre enfance, mes frères et sœurs et moi-même avons eu des réactions très négatives aux médicaments et aux maladies, qu’il s’agisse de sirops contre la toux, d’interventions dentaires, de fortes fièvres ou de virus », explique Meghan. « Nous avons commencé à noter les choses nous-mêmes, afin de déterminer ce qui nous causait des problèmes.

À l’âge de six ans, après une opération pour un bras cassé, Meghan a mal réagi à l’anesthésie et a eu des difficultés à marcher, des muscles endoloris, des douleurs à la poitrine et des problèmes de vision pendant des mois. Les médecins n’ont pas réussi à comprendre pourquoi. Quelques années plus tard, l’un de ses frères aînés tombe gravement malade après avoir consommé une petite quantité d’alcool. Les médecins n’ont pas pu expliquer la réaction, mais la mère de Meghan a soupçonné qu’il y avait un lien entre les deux incidents et a demandé à sa fille d’éviter l’alcool par mesure de précaution. Avec le recul, Meghan pense que l’intuition de sa mère lui a peut-être sauvé la vie.

Au cours de sa deuxième année d’université, une nouvelle série de symptômes mystérieux est apparue après une maladie virale et une commotion cérébrale due à une chute de vélo : faiblesse, difficulté à monter les escaliers, douleurs thoraciques et musculaires qui la réveillaient la nuit. Alarmée, Meghan a consulté un médecin qui lui a dit qu’il n’y avait pas lieu de s’inquiéter. « Au bout de quelques mois, j’ai commencé à me sentir à nouveau plus moi-même, mais je savais au fond de moi que quelque chose n’allait pas », dit-elle.

Près d’une décennie après l’incident de son frère aîné, Ben, le plus jeune frère de Meghan, est décédé à l’âge de 17 ans après avoir consommé une petite quantité d’alcool. « Cela a été dévastateur pour notre famille, dit Meghan. « Il nous manquait une partie de nous-mêmes.

Les professionnels de la santé n’ont pas trouvé d’explication à son décès. « Une fois de plus, nous n’avions pas de réponse à la question de savoir pourquoi cela se produisait », déclare Meghan.

Après la mort de Ben, leur mère a cherché des réponses pendant des années. Finalement, après six ans, les médecins ont testé le tissu de Ben et ont trouvé des gènes correspondant à la déficience en PPA2, une maladie mitochondriale rare qui affecte la façon dont le corps produit de l’énergie. « C’est à ce moment-là que mes autres frères et sœurs et moi-même avons subi des tests génétiques qui se sont révélés positifs pour la déficience en PPA2 « , explique Meghan. « Avant cela, le PPA2 n’était pas bien connu au Canada, si bien que nos échantillons ont dû être envoyés aux États-Unis pour être testés. J’avais 26 ans lorsque j’ai été diagnostiquée, 20 ans après l’apparition de mes premiers symptômes.

La déficience en PPA2 expose les individus à un risque accru de complications cardiaques graves, notamment des troubles du rythme cardiaque d’apparition soudaine (arythmies) et un affaiblissement du muscle cardiaque (cardiomyopathie), en particulier lorsque l’organisme est soumis à un stress. La faiblesse musculaire et les symptômes neurologiques, tels que les crises d’épilepsie ou les troubles du développement, sont également parfois présents. Les déclencheurs peuvent être des infections ou des virus, la fièvre, la déshydratation, un stress physique intense et la consommation d’alcool. « Il a été démontré que l’accumulation de ces déclencheurs chez les patients atteints de PPA2 peut provoquer un arrêt cardiaque soudain », explique Meghan.

Au fil des ans, elle et ses frères ont trouvé ce qui leur convenait le mieux pour gérer la maladie. « Nous avons trouvé la guérison principalement grâce au repos et à une grande quantité de liquides », explique Meghan. Ils ont également appris à éviter les facteurs déclenchants, à se reposer complètement lorsqu’ils sont malades ou blessés et à se soumettre à un suivi cardiaque régulier.

L’alcool a été l’un des déclencheurs les plus difficiles à éviter. « L’alcool pourrait être mortel pour moi ou, à tout le moins, causer des lésions cardiaques permanentes », explique Meghan. « Et de nombreux médicaments contiennent de l’alcool. J’ai essayé de l’expliquer aux médecins et aux pharmaciens, mais ils ne sont pas toujours très compréhensifs. Cette maladie est tellement rare.

Éviter l’alcool en société a également été un défi. « En raison de la culture qui entoure la consommation d’alcool, le simple fait d’aller à des événements ou dans des restaurants peut être risqué pour moi », explique Meghan. « Beaucoup de gens m’ont mal comprise et ont essayé de me pousser à boire.

Vivre avec une déficience en PPA2 a signifié se confronter à une nouvelle réalité brutale. « Le fait d’avoir reçu un diagnostic de maladie peu connue m’a causé beaucoup d’anxiété « , dit Meghan. « Je déteste avoir l’impression que mon avenir est inconnu et hors de mon contrôle. Le peu d’informations disponibles sur cette maladie est sombre, et le taux de mortalité lié à la déficience en PPA2 est très élevé. Il est difficile de rester positive face à tout cela ».

Alors que Meghan fait de son mieux pour aller de l’avant avec un nouveau poids sur les épaules, elle veille également à honorer le passé et la mémoire de son plus jeune frère.

« Mon petit frère était une personne extraordinaire et cela me fait mal de savoir que les gens ne peuvent pas le rencontrer maintenant », dit-elle. « Ben avait un cœur énorme et était gentil avec tous ceux qu’il rencontrait. Il faisait tout son possible pour rendre les choses plus faciles pour les autres. C’est le genre de personne qu’il était. Qu’il s’agisse d’aider notre grand-mère à faire ses exercices de kinésithérapie, d’aider notre père à réparer la voiture familiale ou de m’aider à m’entraîner pour mon permis de conduire, il était toujours là pour les gens qu’il aimait ».

Meghan raconte que Ben réussissait bien à l’école et qu’il était un défenseur habile au hockey. « Il avait hâte d’aller à l’université et rêvait de devenir ingénieur », dit-elle. « À 13 ans à peine, il a lancé sa propre entreprise, Bengines, qui effectuait des réparations de petits moteurs. Les gens venaient de partout pour qu’il répare leur tondeuse à gazon ou leur souffleuse à neige, et tout ce qu’il faisait était autodidacte.

Sa vie a été tragiquement interrompue par une maladie cachée que peu de gens comprenaient. « Ben avait tellement de potentiel et cela me brise le cœur qu’il n’ait pas eu la chance de réaliser ses rêves », déclare Meghan. « Personne ne devrait perdre la vie à cause de quelque chose comme ça.

Meghan repense aux années de mystérieux problèmes de santé sans réponse avec une nouvelle perspective depuis son diagnostic. « Je crois que la communauté Mito a vraiment besoin que soit écoutée et que ses symptômes soient sérieusement pris en compte par les professionnels de la santé », dit-elle. « Nous n’avons pas besoin que les médecins se moquent de nous parce que nous avons des symptômes qu’ils ne comprennent pas. Nous n’avons pas besoin que nos symptômes soient minimisés. Il ne devrait pas y avoir besoin de la mort de quelqu’un pour que l’on prenne les choses au sérieux. »

Elle encourage les autres à se défendre et à se lever s’ils savent que quelque chose ne va pas.

Meghan plaide également pour un meilleur dépistage de la déficience en PPA2. « J’espère qu’un jour nous aurons un dépistage préconceptionnel de cette maladie », dit-elle. « Elle est particulièrement dangereuse pour les nourrissons et les jeunes enfants, et les lésions cardiaques subies peuvent les affecter pour le reste de leur vie. De nombreuses familles dans le monde ont déjà perdu plusieurs enfants et bébés à cause de cette maladie. Le dépistage préconceptionnel pourrait aider à mieux préparer les familles et les professionnels de la santé dès le départ.

Meghan a finalement été diagnostiquée après deux décennies de symptômes, mais il était alors trop tard pour Ben. « J’espère que le fait de raconter mon histoire pourra aider une autre famille qui reconnaît ces symptômes chez elle », dit-elle. « La plupart des gens n’ont jamais entendu parler du déficit en PPA2. Une plus grande sensibilisation à ce sujet pourrait sauver quelqu’un comme mon petit frère.

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Dr. Carlos T. Moraes

Launching a New Era in Mitochondrial Gene Editing

From his early days studying science to decades of dedicated research in mitochondrial DNA and gene therapy, Dr. Carlos T. Moraes has made an indelible mark in his field.

After studying biomedicine and molecular biology in São Paulo, Brazil, where he was born and raised, a young Carlos jumped at an opportunity to connect with an esteemed neurologist, an expert in neuromuscular diseases including mitochondrial disease, in New York. Shortly after arriving and completing a stint of training with the neurologist, he decided to pursue a PhD at New York City’s Columbia University.

“This was back in the late ’80s and early ’90s, and it was a pretty exciting time,” says Dr. Moraes. “Mutations in mitochondrial DNA (mtDNA) were just being reported for the first time. The neurologist I was studying under (Dr. Salvatore DiMauro) had many muscle biopsies that we could analyze, and one of the first things we did was correlate certain mutations with certain disease phenotypes. One paper we published early on was about how large deletions in mtDNA were almost always found in patients who have Kearns-Sayre syndrome, a rare neuromuscular disorder.”

As more mutations were reported, the field of mitochondrial genetics exploded. Dr. Moraes completed his studies in New York and took a research facility position at the University of Miami in 1994, where he remains a prominent professor in the Department of Neurology at the Miller School of Medicine. “I continued to study mtDNA problems, not only in disease but also in aging,” he says, “with mtDNA always being at the core of it.”

Parfois, c’est le hasard qui permet d’emprunter les chemins les plus significatifs. « J’ai commencé à travailler sur les maladies mitochondriales par pur hasard, mais plus j’y travaillais, plus j’en tombais amoureux », explique le Dr Moraes. « La mitochondrie est comme une batterie à l’intérieur de la cellule, et elle possède son propre ADN. C’est le seul organite, en dehors du noyau, à en avoir un. C’est un système fascinant, et c’est pourquoi j’y ai consacré ma carrière ».

Le Dr Moraes était également animé par le désir d’aider les patients atteints d’une maladie mitochondriale. « Je ne suis pas médecin, mais très tôt, j’ai été touché par l’absence de traitement pour ces patients », explique-t-il. « C’est ce qui m’a poussé à travailler de plus en plus en vue d’une thérapie.

Poursuivant leurs recherches, le Dr Moraes et ses collègues ont découvert qu’une mutation génétique spécifique, habituellement responsable de l’encéphalomyopathie mitochondriale avec acidose lactique et épisodes de type accident vasculaire cérébral (MELAS), était également à l’origine d’une variété de manifestations. « Cette mutation est l’une des mutations de l’ADNmt les plus courantes dans la population de patients », explique-t-il. « En 1993, nous avons publié des travaux de recherche montrant que les patients porteurs de cette mutation pouvaient présenter de nombreux types de maladies et de symptômes différents, et que ces symptômes étaient regroupés au sein de familles, ce qui suggère que l’ADN nucléaire joue un rôle dans la modification de la façon dont la mutation de l’ADNmt se manifeste.

S’appuyant sur ces recherches, le Dr Moraes a mené une expérience de compatibilité évolutive. « Nous avons prélevé de l’ADNmt sur différents types de primates et l’avons introduit dans des cellules contenant de l’ADN nucléaire humain pour voir si elles pouvaient produire de l’énergie », explique-t-il. « Le seul ADNmt qui pouvait coexister avec des noyaux humains était celui des chimpanzés et des gorilles. Même l’ADNmt d’un orang-outan ne fonctionnerait pas. « Ils ont évolué ensemble avec suffisamment de différences pour ne pas pouvoir fonctionner ensemble », explique le Dr Moraes. L’expérience a montré à quel point l’ADNmt et l’ADN nucléaire doivent travailler ensemble et comment cette relation a été façonnée par des millions d’années d’évolution.

Au cours des deux dernières décennies, les recherches du Dr Moraes se sont de plus en plus concentrées sur la thérapie génique et sur les techniques pionnières d’édition de gènes de l’ADNmt. « L’une des choses pour lesquelles je suis connu est l’utilisation d’enzymes qui coupent l’ADNmt comme forme de thérapie », explique-t-il. « Au laboratoire, nous utilisons des enzymes appelées enzymes de restriction. Elles reconnaissent une courte séquence de l’ADNmt et la coupent. Elles sont très spécifiques. Elles ne coupent que cette séquence. C’était au début des années 2000.

D’autres recherches et le génie génétique ont démontré que lorsque l’ADNmt mutant était ciblé et coupé, l’ADNmt sain restant prenait le relais. « Nous avons montré qu’une fois l’ADNmt coupé, il est très rapidement dégradé et que ce qui reste se réplique pour compenser la perte », explique le Dr Moraes.

Les enzymes de restriction étaient toutefois limitées. Bien qu’elles soient capables de couper l’ADNmt mutant, « il n’y a pas beaucoup de mutations pathologiques qui créent des sites de restriction pour ces enzymes », explique le Dr Moraes. « Nous nous sommes toujours dit que si seulement il existait une enzyme capable de reconnaître non seulement de petites séquences, mais aussi des séquences plus importantes, il serait possible de trouver un moyen de couper l’ADNmt mutant. Si seulement il existait un moyen de contrôler cette enzyme ». Ils avaient besoin de quelque chose de programmable.

« Nos rêves sont devenus réalité vers 2010, lorsque les enzymes d’édition de gènes ont été décrites pour la première fois », explique le Dr Moraes. « Elles pouvaient être conçues pour reconnaître des séquences longues et spécifiques et, plus important encore, vous pouviez concevoir le type de séquence que vous vouliez qu’elles reconnaissent.

Ces nouveaux éditeurs de gènes à base de protéines ont changé la donne, permettant aux scientifiques de cibler presque n’importe quelle séquence d’ADN. « Cette avancée majeure nous a permis d’éliminer l’ADNmt mutant de manière très spécifique », explique le Dr Moraes. « Une fois encore, lorsque l’ADNmt mutant était coupé, l’ADNmt normal qui restait se répliquait pour compenser le manque de quantité d’ADNmt. La cellule s’en trouverait modifiée, se comportant mieux et produisant plus d’énergie. »

Ensuite, le Dr Moraes et son équipe ont commencé à collaborer avec Precision BioSciences, une société qui avait mis au point de nouvelles enzymes d’édition de gènes appelées ARCUS et mitoARCUS. Ces enzymes étaient plus petites et plus faciles à introduire dans la cellule. « Nous continuons à collaborer jusqu’à aujourd’hui », explique le Dr Moraes, « Ils essaient maintenant de réaliser un essai clinique sur le mitoARCUS qui est spécifique à la mutation généralement associée au syndrome MELAS, mais également associée à l’intolérance à l’exercice et à d’autres symptômes tels que la perte d’audition, le diabète et les migraines ».

En 2020, les chercheurs ont découvert les éditeurs de bases mitochondriales, qui peuvent modifier une seule lettre de l’ADNmt sans la couper. « On les appelle éditeurs de base parce qu’ils modifient l’ADN », explique le Dr Moraes. « Un éditeur de base qui travaille dans l’ADNmt a pu remplacer un C par un T dans le code de l’ADN. C’était très limité, mais c’était un premier pas. Pour la première fois, nous pouvions modifier l’ADNmt sans avoir à le couper ».

S’appuyant sur cette recherche, le Dr Moraes et son laboratoire ont utilisé l’un des éditeurs de base pour rétablir la fonction mitochondriale dans un modèle de souris. « Nous avons trouvé un moyen d’éditer la base d’un gène présentant une mutation pathogène de manière à ce qu’il devienne stable, améliorant ainsi la fonction de production d’énergie des mitochondries dans le modèle de souris », explique-t-il.

Ceux qui connaissent la technologie d’édition de gènes CRISPR peuvent se demander pourquoi elle ne fait pas partie de l’histoire ici. « On me demande toujours pourquoi nous ne pouvons pas utiliser CRISPR pour couper ou modifier l’ADNmt », explique le Dr Moraes. « CRISPR a besoin d’un ARN guide, et nous ne savons pas comment faire passer l’ARN dans les mitochondries.

Bien que la thérapie génique nucléaire et l’édition de l’ADNmt aient toutes deux beaucoup progressé, le Dr Moraes note que la principale limite est la difficulté d’introduire les outils d’édition de gènes dans les cellules qui en ont besoin. Les progrès se poursuivent, mais les scientifiques continuent de mettre au point de nouvelles stratégies pour surmonter ces difficultés d’acheminement.

« Si vous réduisez l’ADNmt mutant en dessous d’un certain seuil qui rend le patient malade, vous guérissez essentiellement la maladie », explique le Dr Moraes. « Il s’agit donc d’un traitement potentiellement curatif.

Il souligne également le potentiel intéressant d’une solution unique. « Si vous réduisez suffisamment l’ADNmt mutant, vous n’aurez probablement pas à recommencer », dit-il. Cela contraste avec les thérapies géniques nucléaires, telles que celles utilisées pour la dystrophie musculaire de Duchenne, par exemple, où l’effet du traitement peut diminuer avec le temps et où il est difficile de répéter les doses.

Le Dr Moraes aime travailler avec les étudiants, les stagiaires et les techniciens, et décrit son travail comme passionnant et gratifiant. « J’aime tout ce qui touche à ce domaine », déclare-t-il. « Et il va sans dire que si nous pouvons trouver quelque chose qui peut aider les patients, c’est la première des récompenses que nous recherchons.

La motivation pour continuer à développer ces thérapies et à trouver des traitements ou un remède est forte. Le Dr Moraes encourage les prochaines générations de chercheurs à avoir la peau dure et à faire preuve de ténacité. « Nous devons continuer à aller de l’avant », déclare-t-il. « Il y a beaucoup d’échecs dans ce domaine, mais un échec n’est pas un échec total si vous comprenez pourquoi l’expérience n’a pas fonctionné. Cela vous apprend toujours quelque chose.

Le domaine de la thérapie génique étant en pleine expansion, le Dr Moraes est extrêmement optimiste quant à l’avenir, car il s’attend à ce qu’une percée majeure en matière de thérapie génique soit « juste au coin de la rue ».

Il est heureux de partager ses recherches avec la communauté Mito. « Il est très important que la science ne vive pas en vase clos, isolée de la communauté qu’elle tente d’aider », explique-t-il. « La communauté Mito a besoin d’informations et de nous aider à poursuivre notre travail. La recherche est une activité très coûteuse, malheureusement, et elle ne peut se faire sans financement. Nous avons besoin que les patients, les familles et les scientifiques travaillent ensemble pour que le domaine continue d’avancer.

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